醫療器械毒理學 ISO 10993-17:2002 ISO 10993-18:2020
2020年08月11日 |
閱讀次數：281毒理學風險評估是醫療器械生物學評價的組成部分之一，通過比較人體在使用器械的過程中直接或間接暴露于可瀝濾（可析出）的物質的量與其相應的允許限量，以評估物質的安全性風險。毒理學風險評估通?？稍u價包括全身毒性（急性毒性、亞急/亞慢性毒性和慢性毒性等）、遺傳毒性、生殖/發育毒性和致癌性在內的生物學終點。尤其是新版ISO 10993-1:2018實施后，監管機構對長期接觸人體的器械（尤其植入類）的長期全身毒性和致癌性評價終點尤為關注。由于這些生物相容性測試中動物使用數量多、試驗周期長等，通?？刹捎枚纠韺W風險評估對上述生物學終點進行評價，從而豁免不必要的動物試驗，優化生物學評價方案，最終達到產品安全性評價的目的。FDA發布的《Use of International Standard ISO 10993-1,"Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testingwithin a risk management process"》（2016）、ISO指導原則 10993-1:2018及國標GB/T16886.1:2011-中均明確了這一評價思路。
醫療器械的毒理學風險評估主要遵循ISO 10993-17:2002?，F行ISO 10993-17:2002版本中描述了醫療器械可瀝濾物的人體允許限量的確定方法，其最心修訂草案中從整體框架上對產品中化學成分的毒理學風險評估進行了闡述，主要包括四個部分：危害識別、劑量-反應評估、暴露量評估、以及風險判定。即：識別器械中可能存在危害的物質，通過比較這些物質在人體中的無不良反應劑量與相應的人體暴露量，最終判定其安全性風險是否可接受。
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危害識別
通常開展器械的化學表征測試（ISO 10993-18:2020）以識別可能暴露于人體的物質。如果測試結果表明，擬評估產品與前期產品具有等同性（如產品發生微小變更等），不存在額外的安全性風險，則可借助已有產品的臨床安全性應用數據評估現有產品的安全性風險。當前期安全性數據不足時，需檢索其它已有的研究資料，必要時采用Read-across或In Silico方法，以獲取足夠的毒性信息評估化學表征分析測試所識別的物質安全性。一般認為研究資料的權重由大到小排序為：人群流行病學研究>人體毒理學研究>哺乳動物體內試驗>體外試驗>In Silico。
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劑量-反應評估
劑量-反應評估用于確定物質的毒性反應與暴露劑量之間的關系。對于器械中存在安全性風險的物質，應根據上述毒性信息，選擇數據質量較高的、保守的、臨床相關的、敏感的毒性數據（如NOAEL、LOAEL、BMD、TTC等）作為POD（Point of Departure），并應用修正因子（MF= UF1 * UF2 *UFn ）（見表1）推導該物質的可耐受攝入量（TI），即TI = POD/MF 。通常認為在一定期限內連續每日暴露于TI水平時，該物質不會對人體帶來健康危害。
表1. 用于TI推導的不確定因子
TI推導時還應考慮：
根據預期臨床應用，選擇最相關的毒性數據，如選擇慢性毒性數據評估長期使用期限的器械、目標人群中包含孕婦時需評估生殖/發育毒性終點；
對于結構類似或具有共同作用機制的一類物質，需注意其疊加效應評估；
對于致突變性致癌物，需采用較為保守的TTC或根據已有的致癌性數據基于風險發生概率外推其致癌性TI值；
應用In Silico輔助預測毒性信息時，需考慮物質的適用范圍，基于化學結構預先排除一些金屬、蛋白質、高分子聚合物、高致癌性物質等，并根據分析結果選用相應暴露期限的TTC（見表2和表3），可參見ICH M7(R1):2017和ISO/TS 21726:2019；
當MF>100,000時，需考慮用于評估的毒性數據的適用性。
表2. 含有警示結構化學物的TTC
表3. 有機磷及基于Cramer分類物質的TTC
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暴露量評估
如果已有的人體臨床暴露數據能代表最嚴苛的臨床應用情形，則使用這些數據進行評估。然而，這類數據往往較難獲取或不能代表最嚴苛的臨床應用，通常開展基于ISO 10993-18:2020的化學表征測試以評估人體每日最打暴露量（HDE）。暴露評估時需考慮敏感人群、最打使用數量、最長暴露期限等因素，同時采用嚴苛的暴露假設，如認為化學表征測試的每種浸提物質均可每日100%暴露于人體。
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風險判定
TI與HDE的比值即為MOS（Margin of Safety），其數學計算公式MOS=TI/HDE。MOS是進行風險判定的輔助工具。當MOS遠大于1時，通常認為物質的安全性風險可接受；MOS遠小于1，推薦基于ISO 14971:2019采用風險策略控制（如標簽說明）；當MOS接近于1時，需結合暴露評估、毒性類型及嚴重程度、器械臨床應用等綜合評估，必要時需考慮優化暴露量評估、追加生物學測試，或者風險控制等評價策略。
以一項某一次性使用器械產品為例。該產品單次使用時間不超過30分鐘，結合終生累積使用頻率的可能性，認為該產品屬于短期接觸（<24小時）的外部接入器械。其適用人群不僅包括成人、還包括較為敏感的孕婦和兒童群體，因此，需考慮系統毒性和生殖/發育毒性的評價終點。結合預期臨床應用，采用加嚴浸提的方法開展化學表征測試，以獲取較嚴苛的人體每日最打暴露量。對提取液中高于報告限的所有物質逐一進行毒性信息評估，除一種金屬元素—鎳的MOS值在兒童群體中略大于1外，其它所有物質在目標人群中的MOS均遠大于1?？紤]到該產品單次和累積使用期限短，暴露評估時采用了較嚴苛的浸提條件及暴露假設，且選用了遠嚴苛于實際臨床暴露期限的終生暴露安全限值作為TI，故認為其安全性風險可接受。
