免疫屏蔽生物相容性試驗基質“封裝”細胞療法

多年來，研究人員一直致力于細胞療法的開發，以作為嚴重慢性疾病的替代療法。但是，這種方法的一個關鍵局限性在于患者的免疫系統會將供體細胞識別為外源細胞，然后將其破壞。免疫抑制藥物雖然可以控制排斥反應，但長期使用此類藥物會給患者帶來很大的副作用。Sigilon Therapeutics公司的成立就是為了應對這一挑戰。

該公司專有的細胞療法平臺Shielded Living Therapeutics的優勢在于它可利用治療性人類細胞的潛力，但不會引起免疫反應。目前，該公司已基于這一平臺開發出了經工程改造的細胞，并將其裝置在專有的免疫屏蔽生物相容性試驗基質中。這種基質是基于其Afibromer封裝平臺開發，它利用了一種生物相容性試驗材料，不但可保留在體內，同時還可以將纖維化或免疫排斥反應降低到最（zui）低。

Shielded Living Therapeutics平臺（圖片來源：Sigilon Therapeutics官方網站）

在此前的動物模型中發現，這一封裝細胞療法能夠抵抗纖維化長達12個月或更長的時間。如果這種療法可以在人體中提供治療，那么該療法則可以在長時間甚至數年內產生并分泌患者所需的天然生物分子，從而保持恒定的治療性蛋白質替代。該療法有潛力治療復雜和嚴重的慢性疾病。它的便利性和依從性有望改善患者的預后。

該公司于2018年與禮來（Eli Lilly and Company）公司達成研發合作，雙方將基于Afibromer封裝平臺開發治療1型糖尿病患者的細胞療法。另外，該公司的候選藥物SIG-001此前已獲得美國FDA授予的孤兒藥資格，用于治療A型血友病患者。預計SIG-001的臨床試驗將于今年上半年啟動。

Sigilon研發管線（圖片來源：Sigilon Therapeutics官方網站）

“Sigilon致力于將患者從嚴重慢性疾病的痛苦中解放出來，”Sigilon總裁，兼CEORogerio Vivaldi醫學博士說：“我們的Shielded Living Therapeutics平臺旨在為慢性疾病患者提供方便，安全，長期的治療益處。我們相信，將工程化的人類細胞封裝在我們專有的基質中，可以為患者提供受控劑量的治療性蛋白質，而無需進行免疫抑制，避免了與改變患者基因組相關的風險發生?！?/span>

該公司的專有技術平臺可用于開發具有細胞滲透性的大環肽治療劑。該平臺將基于計算結構的設計與自動化的合成化學相結合，生成和篩選由各種大環肽組成的大型虛擬文庫，以獲得具有細胞滲透性和靶點親和力的大環肽，從而使其能夠靶向重要的細胞內靶點，并實現口服生物利用度。其自動化學合成功能使該公司能夠評估給定靶點的多個設計假設，并快速探索其構效關系（SAR）。

該公司目前正在開發常規小分子藥物或生物制品無法靶向，但非常適合大環肽化合物靶向的靶點。它選擇了在癌癥治療中起關鍵作用的細胞內蛋白質間相互作用（PPI）作為第（di）一批靶點。PPI靶點的臨床治療潛力目前已得到公認，但由于它涉及分散的分子相互作用，且沒有可結合的位點，因此使小分子藥物很難靶向。大環肽化合物要比小分子大得多，并且可以與靶點形成多種相互作用。從理論上講，它們更有可能成功地靶向PPI。這種對細胞具有滲透性的大環肽化合物為該公司開發靶向PPI的“first-in-class”藥物提供了獨特的機會。

CXCR7受體，Circle公司大環肽化合物開發平臺的靶點之一

目前，其主要開發計劃是針對調控細胞生長和分裂周期的細胞周期蛋白A和E。抑制細胞周期蛋白A和E已被證明在攜帶突變導致Rb（retinoblastoma protein）通路失調的癌癥中具有合成致死（synthetically lethal）作用。此外，其首批開發的靶點還包括β-連環蛋白，MCL1和p53等。除癌癥的治療外，其技術平臺還適用于多種其他疾病的治療，其中包括心血管和新陳代謝疾病等。

該公司致力于治療與TGF-β信號通路功能障礙相關的疾病。其候選藥物KER-050是一種工程化的配體陷阱（ligand trap），它由TGF-β受體的修飾配體結合域組成，該結合域被稱為IIA型激活素受體，可以與抗體的Fc區融合。KER-050通過抑制部分TGF-β家族蛋白的信號傳導來促進造血作用，進而增加紅細胞和血小板的產生。目前，它被開發用于治療骨髓增生異常綜合癥（MDS）和骨髓纖維化患者的低血細胞計數或血細胞減少癥，其中包括貧血和血小板減少癥。

該公司的另一款候選藥物KER-047是一款可以選擇性抑制激活素受體樣激酶2或TGF-β受體ALK2的小分子藥物。目前，KER-047正在用于治療由高鐵調素水平下降而引起的貧血和骨化性纖維增生癥（FOP）患者。FOP的另一個俗稱是“石頭人癥”，意指隨著疾病的發展，人會像石頭一樣無法活動。對于這種罕見病患者來說，即便受到最精細的保護，骨化仍然會不斷發生，最終他們的身體里會長出第（di）二套骨骼。他們的平均壽命只有50多歲。

Keros Therapeutics研發管線（圖片來源：Keros Therapeutics官網）

此外，該公司還有一款處于臨床前開發階段的KER-012。KER-012也是一款工程化的配體陷阱，它通過結合并抑制包括激活素A和激活素B在內的TGF-β配體的信號傳導，從而具有增加骨骼質量的潛在療效。KER-012對激活素A和激活素B的抑制也具有增加骨形態發生蛋白（BMP）通路信號傳導的潛力，因此可以治療由于BMP受體失活而導致BMP信號降低的疾病。目前，KER-012正在被開發治療骨質疏松癥，成骨不全癥，以及肺動脈高壓（PAH，一種與BMP信號降低有關的疾?。┑燃膊?。

“我們公司對與TGF-β蛋白家族成員在血液細胞，肌肉和骨骼發育中相關的生物學知識有深入的了解，我們已經利用這些專業知識推動了兩款候選藥物的1期臨床開發，”Keros總裁，兼CEOJasbir S. Seehra博士說：“這些新療法有望突破治療TGF-β信號通路相關功能障礙疾病的現有療法的局限性?！?/span>

日前，致力于治療由核苷酸重復序列擴增引起的嚴重退行性疾病的Design Therapeutics公司宣布完成4500萬美元A輪融資，以將其主要候選療法推進到臨床開發階段，治療弗里德賴希共濟失調癥（Friedreich’s Ataxia，FA）患者。與此同時，將推動其多種其它退行性疾病治療藥物的開發，其中包括脆性X綜合征（FXS）和強直性營養不良。

FA是一種最常見的遺傳性共濟失調類型。在全球范圍內，約有2.2萬名FA患者。大多數患者在青少年時期被確診，在確診后的10到15年內，便需要輪椅輔助生活，且通常只能活到30歲左右。FA是由于FXN基因的突變，限制了共濟蛋白（frataxin）的產生，進而導致各種衰弱的癥狀和并發癥，其中包括失去協調和平衡能力，肌肉無力，視力受損，聽力和言語障礙，脊柱側凸，糖尿病和心肌病等。目前，尚未有治療該疾病的獲批療法出現。

Ansari教授用了15年的時間嘗試解釋重復序列疾病的根本原因，并在2004年取得了最初的成果。當時，他的團隊設計了一種雙頭分子，一邊是可以將分子遞送至特定位置的“DNA閱讀頭”（DNA reading head），另一邊則是一個使基因在相應位點可以被正確讀取的“對接頭”（docking head）。后來，威斯康星校友研究基金會（WARF）為該技術申請了專利。2017年，Ansari教授和其同事在《科學》（Science）上發表的研究指出，他們開發了一種可以幫助細胞克服FA疾病中重復序列障礙的分子假體（molecular prosthesis）。這種假體的一個組成部分會定位重復序列，另一個組成部分則會幫助細胞克服重復序列障礙并正確地解碼基因。Design Therapeutics公司目前已從WARF獲得了該技術的研發許可。

“隨著科學的進步，研發人員對核苷酸重復序列疾病的根本發病原因有了深入的了解。但是，目前仍沒有能夠緩解該疾病的進展或逆轉病程的療法出現，”Design Therapeutics的聯合創始人Pratik Shah博士說：“我們公司的成立旨在設計一種新型的小分子療法解決此類疾病的核心病因，以提供通常在復雜分子療法中才能達到的生物活性?！?/span>

該公司的人體仿真系統（Human Emulation System）由器官芯片，硬件和應用程序組成，旨在通過建立器官芯片模型，并利用一定的算法和微流體裝置，預測人體對藥物、化學物質和疾病等因素的特定反應，最終提供了一個比細胞培養或基于動物的測試方法更加精確和可控的高效模型。

這種芯片可以模擬多種器官，包括肝臟、腸、肺和大腦。該芯片再現了人體動態的細胞微環境，包括組織間的界面、血液流動和機械力（例如拉伸）。它還可以大規模地生產標準化產品，以滿足疾病研究等科學需求。今年1月，該公司發表的論文中指出，其開發的腸芯片有潛力提供一個精準重建的人類腸組織系統，以預測和評估臨床前藥物開發的各個方面，其中包括藥物運輸、代謝和藥物間的相互作用等。

日前，Emulate公司剛剛宣布，他們已完成150個Zo?實驗室專用儀器的安裝。該儀器是其仿真芯片平臺的一部分，可同時運行12個器官芯片，供研究人員進行藥物的早期研發。目前，Emulate已將可以與Zo?儀器兼容的芯片產品組合擴展到肝臟芯片，腎臟芯片和腸芯片。每個器官芯片都具有排列著成千上萬個人體細胞的微小通道。這些細胞重新創造了人體的自然生理機能，并在體外實現了真實的生物功能。這150個儀器已安裝在多家大型生物醫藥公司，以及領（ling）先的國際學術研究中（zhong）心和美國政府實驗室。

圖片來源：Emulate官網

此外，其配套的應用程序可以為用戶提供相關研究計劃和具有代表性的數據集，例如肝臟機械毒性，腎臟藥物運輸，以及腸道吸收和代謝等。目前，該公司的研發工作著重于其他器官芯片（如大腦芯片）的開發，以及其在生物學和關鍵疾病領域的新應用，包括神經退行性疾病、胃腸道疾病和傳染病領域。